Tổng thống Jefferson đã đặt nền móng cho việc mua bán này bằng việc phái Livingston đến Paris năm 1801 sau khi khám phá ra việc chuyển giao Louisiana từ Tây Ban Nha sang cho Pháp. Sứ mệnh của Livingston là phải theo đuổi việc mua lại thành phố New Orleans nhưng ông đã bị người Pháp cự tuyệt.

Năm 1802, Pierre Samuel du Pont de Nemours được tuyển mộ để giúp việc thương lượng. Du Pont vào lúc đó đang sống tại Hoa Kỳ và có quan hệ gần gũi với Jefferson cũng như các thế lực chính trị tại Pháp. Ông đã tiến hành ngoại giao bí mật với Napoleon trên danh nghĩa của Jefferson trong chuyến viếng thăm cá nhân của ông đến Pháp. Ông đã khởi sự cái ý tưởng mua vùng đất Louisiana rộng lớn hơn nhiều như một cách để giảm bớt sự xung đột tiềm ẩn giữa Hoa Kỳ và Napoleon tại Bắc Mỹ.[4]

Jefferson không thích ý tưởng mua Louisiana từ tay Pháp vì như vậy giống như có ý công nhận Pháp có quyền hạn tại Louisiana. Là một người bảo thủ, Jefferson cũng tin rằng một Tổng thống Hoa Kỳ không có quyền tiến hành một cuộc thương lượng mua bán như thế vì điều đó không có ghi trong hiến pháp và ngoài ra nếu làm vậy sẽ làm giảm bới quyền của tiểu bang bằng cách gia tăng quyền lực của hành pháp liên bang. Mặc khác, ông nhận thức về mối đe dọa tiềm ẩn từ một quốc gia kề cận như Pháp đối với quốc gia non trẻ, và chuẩn bị tiến hành chiến tranh để ngăn cản sự hiện diện của nước Pháp hùng cường trong vùng. Trong lúc đó, Bộ trưởng Ngoại giao của Napoleon Charles Maurice de Talleyrand chống đối quyết liệt việc bán vùng đất Louisiana vì như vậy đồng nghĩa với việc kết thúc các chương trình bí mật của Pháp cho một đế quốc Bắc Mỹ.

Trong suốt thời kỳ này, Tổng thống Jefferson luôn nhận được tin tình báo cập nhật về những ý định và hoạt động quân sự của Pháp tại Bắc Mỹ. Một phần chiến lược biến hóa của ông là cho du Pont biết những thông tin mật mà Livingston cũng không được biết đến. Ông cũng cố tình cho những chỉ thị trái ngược nhau đến hai người. Bước kế tiếp ông phái Monroe đến Paris năm 1803. Monroe trước đây từng bị Pháp trục xuất trong sứ mệnh ngoại giao cuối cùng, và việc chọn lựa phái ông đi Paris lần nữa có ý nghĩa truyền đạt cho người Pháp thấy sự nghiêm chỉnh của cuộc thương lượng.

Napoléon đang đối mặt trước sự bại trận của quân đội ông tại Saint-Domingue (ngày nay là Cộng hòa Haiti) nơi một lực lượng viễn chinh dưới quyền của em rể ông là tướng Charles Leclerc đang cố tìm cách tái lập trật tự sau một cuộc nỗi loạn của người nô lệ. Cuộc nổi loạn này đang đe dọa thuộc địa sinh lợi nhiều nhất của nước Pháp.

Các cuộc xung đột chính trị tại Guadeloupe và tại Saint-Domingue phát triển song song với việc phục hồi chế độ nô lệ vào ngày 20 tháng 5 năm 1802, sự đào vong của các sĩ quan lãnh đạo của Pháp như tướng da đen Jean-Jacques Dessalines và sĩ quan da trắng lai da đen Alexandre Pétion vào tháng 10 năm 1802 cùng với khung cảnh của một cuộc chiến tranh du kích đang diễn ra. Người Pháp thành công trục xuất Toussaint L'Ouverture về Pháp tháng 6 năm 1802, nhưng bệnh sốt huyết vàng đã hủy hoại quân đội châu Âu và giết chết Leclerc vào tháng 11.

Thiếu lực lượng quân sự tại Bắc Mỹ, Napoleon cần hòa hoãn với Vương quốc Anh để thực thi Hiệp ước San Ildefonso và thâu tóm Louisiana. Ngược lại, Louisiana sẽ là một miếng mồi dễ nuốt cho người Anh hoặc thậm chí người Mỹ. Vương quốc Anh đã không giữ lời hứa của họ rời bỏ Malta vào tháng 9 năm 1802 như đã quy định trong Hiệp ước Amiens. Đầu năm 1803, chiến tranh giữa Pháp và Anh dường như càng ngày càng không thể tránh khỏi. Ngày 11 tháng 3 năm 1803, Napoleon quyết định xây dựng một hải đoàn gồm nhiều xà lan để xâm chiếm Anh Quốc.

Các tình thế như vậy đã khiến Bonaparte từ bỏ các kế hoạch xây dựng đế quốc Tân Thế giới của Pháp. Napoleon chỉ thị cho bộ trưởng ngân khố của ông là François de Barbé-Marbois vào ngày 10 tháng 4 năm 1803 rằng ông đang xem xét việc từ bỏ Lãnh thổ Louisiana lại cho Hoa Kỳ. Ngày 11 tháng 4 năm 1803, chỉ vài ngày trước khi Monroe đến, Hầu tước de Barbé-Marbois nói với Livingston rằng Pháp muốn bán cả Lãnh thổ Louisiana thay vì chỉ có Thành phố New Orleans. Tổng thống Jefferson đã chỉ thị Livingston mua chỉ mỗi Thành phố New Orleans. Tuy nhiên, ông tin chắc rằng Hoa Kỳ sẽ chấp nhận một cuộc giao dịch lớn như vậy.

Các nhà thương lượng Mỹ đã chuẩn bị chi 10 triệu đô la cho Thành phố New Orleans nhưng phải điếng người khi toàn bộ vùng Louisiana được ra giá là 15 triệu đô la. Hiệp ước được ghi là ngày 30 tháng 4 năm 1803 và được ký vào ngày 2 tháng 5. Ngày 14 tháng 7 năm 1803, hiệp ước đến Thủ đô Washington D.C. Lãnh thổ Louisiana rất rộng lớn, trải dài từ Vịnh Mexico ở miền nam đến Rupert's Land ở miền bắc, và từ Sông Mississippi ở miền đông đến Dãy núi Rocky ở miền tây. Việc mua lãnh thổ này đã làm tăng gấp đôi lãnh thổ của Hoa Kỳ với cái giá vào lúc đó là dưới 3 xu một mẫu Anh.

Hầu như tất cả vùng đất này đều có người bản thổ Mỹ sinh sống và từng phần đất lại được mua lại lần thứ hai từ tay người bản thổ Mỹ. Giá tiền thật sự được trả cho Vùng đất mua Louisiana vì thế cao hơn giá tiền đã trả cho Pháp. Tuy nhiên giữa người mua và người bán lại không có tham khảo ý kiến của bất cứ bộ lạc người bản thổ nào vì thế đa số người bản thổ Mỹ không hề biết là có chuyện mua bán vùng đất họ vẫn đang sinh sống.